美國國家癌癥研究所(NCI)資助的一項(xiàng)新研究表明：罕見癌癥“胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)”的病因可能已被找到。不過，罪魁禍?zhǔn)撞⒎怯泻Φ幕蛲蛔儯ㄟ@是癌癥的典型特征），而是與突變無關(guān)的基因變化，即所謂的表觀遺傳變化。
多年來，癌癥研究人員一直在研究表觀遺傳學(xué)。但是表觀遺傳領(lǐng)域仍然存在許多問題，其中之一就是：將表觀遺傳異常與特定疾病聯(lián)系起來的潛在機(jī)制是什么？而由哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總院布拉德利·伯恩斯坦（Bradley Bernstein）博士領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究，是為數(shù)不多的將一種非常特殊的表觀遺傳變化確定為癌癥病因的研究之一。
盡管絕大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)是由兩種致癌基因(KIT和PDGFRA)突變引起的，但有將近10%的GIST腫瘤缺乏這些突變。而這些缺乏KIT和PDGFRA突變(也稱為野生型GIST)的腫瘤大多具有遺傳或表觀遺傳改變，導(dǎo)致一種名為SDH的蛋白質(zhì)的丟失。
幾年前，NCI的研究人員發(fā)現(xiàn)，缺乏SDH的GIST表現(xiàn)為廣泛的表觀遺傳變化，但尚不清楚這些變化是否會導(dǎo)致腫瘤生長，以及如何導(dǎo)致腫瘤生長。
三維DNA景觀
你可能不敢相信，每個人類細(xì)胞的細(xì)胞核有大約6英尺（約合1.8米）的DNA。為了實(shí)現(xiàn)，DNA被纏繞、編織、折疊成緊湊的結(jié)構(gòu)，就像一堆糾纏在一起的紗線。但DNA并不是隨意散布在細(xì)胞核周圍的，而是被精心安排成一個精準(zhǔn)的三維“景觀”，DNA的每一部分都被放置在其中一個特定的位置。
這種精準(zhǔn)的分布有助于控制哪些基因何時被激活。例如，DNA可以被折疊成環(huán)狀，將某些基因與附近的“開啟開關(guān)”分離開來?！伴_啟開關(guān)”是DNA的一部分，它會使基因超速運(yùn)轉(zhuǎn)，即使它們產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)。
伯恩斯坦博士解釋道，表觀遺傳改變可以改變DNA的折疊方式，從而影響哪些基因被打開和關(guān)閉。這些改變在一定程度上是導(dǎo)致血細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞不同的原因，盡管它們擁有完全相同的一組基因。
在這項(xiàng)新的研究中，研究者們證實(shí)了表觀遺傳改變確實(shí)會導(dǎo)致SDH缺陷GIST的生長。
具體而言，他們發(fā)現(xiàn)，在缺乏SDH的GIST腫瘤中，被稱為DNA甲基化的表觀遺傳變化取代了數(shù)百個DNA“錨”。伯恩斯坦博士解釋說，錨在相鄰的DNA環(huán)之間創(chuàng)造了物理邊界，就像兩個鞋帶環(huán)之間的結(jié)一樣。
一些被取代的錨點(diǎn)位于包含癌基因FGF3、FGF4和KIT的環(huán)路附近。而沒有了錨點(diǎn)，致癌基因就能夠與鄰近回路的開啟開關(guān)相互作用。
“在正常情況下，錨點(diǎn)保護(hù)致癌基因不受另一個回路的開啟。但DNA甲基化破壞了錨點(diǎn)，導(dǎo)致環(huán)融合成一個?！辈魉固共┦空f。
結(jié)果所有這三個基因都被激活，并產(chǎn)生了高水平的蛋白質(zhì)。相比之下，KIT-或pdgfr突變GIST患者腫瘤中的FGF3和FGF4蛋白水平較低或未檢測到。
“這些發(fā)現(xiàn)表明，即使沒有突變，致癌基因仍然可以被有效激活。”伯恩斯坦博士說。
治療的新機(jī)會?
那么，靶向KIT和FGF的藥物是否可以阻止SDH-缺陷GIST的生長？為此，研究者們用來自SDH-缺陷GIST的患者的腫瘤樣本建立了一個小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：用舒尼替尼(一種阻斷KIT和其他蛋白質(zhì)的藥物)治療小鼠對腫瘤生長的影響很小。但用Infigratinib治療，一種阻止FGFR(與FGF相互作用的蛋白質(zhì))的實(shí)驗(yàn)藥物，可以顯著減緩腫瘤的生長。
研究人員發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用舒尼替尼和伊夫替尼治療小鼠甚至更有效，甚至在停止治療后，也比單獨(dú)使用這兩種藥物更能在更大程度上和更長的時間內(nèi)抑制腫瘤生長。
伯恩斯坦博士團(tuán)隊(duì)目前正與NCI的臨床治療評估項(xiàng)目合作，計(jì)劃啟動一項(xiàng)針對SDH缺陷GIST患者的Infigratinib臨床試驗(yàn)。他們希望進(jìn)一步驗(yàn)證這種新的聯(lián)合療法。
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