英國NICE批準(zhǔn)羅氏Kadcyla治療早期乳腺癌
2020-05-11
來源：醫(yī)藥第1時(shí)間
5月7日，英國國家健康和保健優(yōu)異研究所（NICE）發(fā)布了一份指南草案，推薦將羅氏靶向抗癌藥物Kadcyla（trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠單抗）作為成人表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期乳腺癌的一種輔助治療選擇，這些成人患者在接受基于紫杉烷的新輔助治療和HER2靶向治療后乳腺或淋巴結(jié)仍有殘余浸潤性疾病。
新輔助治療的目的是在手術(shù)前縮小腫瘤的大小。接受該治療后有時(shí)腫瘤會完全縮小，但患者在接受手術(shù)（有殘余的侵入性疾病）后可能仍攜帶癌癥殘留。又或者，癌細(xì)胞可能已經(jīng)擴(kuò)散到腋窩的淋巴結(jié)（淋巴結(jié)陽性疾?。?。
輔助治療旨在降低術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。NICE在推薦指南草案中指出，曲妥珠單抗（trastuzumab）是淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽性患者的一種輔助治療選擇。目前，Pertuzumab聯(lián)合曲妥珠單抗加化療是一種輔助治療淋巴結(jié)陽性癌癥的方法，但對淋巴結(jié)陰性疾病不適用。而恩美曲妥珠單抗可作為淋巴結(jié)陰性或陽性患者的輔助治療方案。
恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，商品名Kadcyla）是一種HER2靶向的抗體藥物結(jié)合物。其中，曲妥珠單抗是人源化的抗HER2 IgG1抗體，小分子細(xì)胞毒素DM1是一種微管抑制劑。HER2是癌細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，它使癌細(xì)胞生長和分裂。恩美曲妥珠單抗與HER2受體亞結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合后，經(jīng)歷受體介導(dǎo)的內(nèi)化和隨后的溶酶體降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)釋放含有細(xì)胞毒性的分解代謝產(chǎn)物DM1。DM1與微管蛋白的結(jié)合破壞了細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡細(xì)胞死亡。此外，體外研究表明，與曲妥珠單抗類似，恩美曲妥珠單抗抑制HER2受體信號傳導(dǎo)，介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，并抑制過度表達(dá)HER2的人乳腺癌細(xì)胞中HER2胞外結(jié)構(gòu)域的脫落。
臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，在新輔助治療和手術(shù)后仍殘余侵襲性癌癥患者中，與曲妥珠單抗單藥相比，恩美曲妥珠單抗增加了患者無病生存的時(shí)間。目前還不清楚恩美曲妥珠單抗是否會延長患者的生存時(shí)間，因?yàn)榈脑囼?yàn)結(jié)果還未達(dá)到。
但是對淋巴結(jié)陽性患者的間接比較表明，與pertuzumab聯(lián)合曲妥珠單抗加化療相比，恩美曲妥珠單抗增加了癌癥到再次進(jìn)展時(shí)的時(shí)間。雖然這以結(jié)論也不是很確定，因?yàn)閮蓚€試驗(yàn)中的患者之間存在差異。即使如此，NICE在成本效益評估后表示，該藥物可以被納入英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）的資源使用范圍內(nèi)，因此推薦使用恩美曲妥珠單抗。
NICE副執(zhí)行官兼衛(wèi)生技術(shù)評估中心主任Meindert Boysen指出：“特別值得歡迎的是，恩美曲妥珠單抗可以增加患者在手術(shù)后保持無病狀態(tài)的時(shí)間，這或許是可以阻止癌癥完全復(fù)發(fā)的額外治療選擇。因此，我們很高興能夠推薦該輔助治療藥物在HER2陽性的早期乳腺癌患者術(shù)后常規(guī)使用?！?/span>
在英國，每年約有7000名早期乳腺癌患者被診斷為HER2陽性。據(jù)NICE估計(jì)，每年大約有800人有資格接受這一新推薦的療法。
據(jù)悉，恩美曲妥珠單抗按全價(jià)計(jì)算，每位患者一個療程的平均費(fèi)用為51000英鎊（約合63100美元）。但像所有其他獲得NHS醫(yī)療保險(xiǎn)用藥推薦的制藥商一樣，羅氏公司也提供了一個保密的折扣，這個折扣是在51000英鎊的名單價(jià)格基礎(chǔ)上進(jìn)行打折的。
在羅氏和NICE之間經(jīng)歷了四年多的分歧后，Kadcyla才獲得了用于接受過赫賽汀和紫杉烷化療二線治療的所有HER2陽性乳腺癌患者的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。2017年6月，NICE已支持Kadcyla被常規(guī)的NHS覆蓋，用于防止HER2陽性乳腺癌術(shù)后在輔助治療過程中的復(fù)發(fā)。這意味著，在接受羅氏Herceptin（赫賽?。┞?lián)合化療的新輔助治療后仍有殘留腫瘤細(xì)胞的乳腺癌患者將能夠使用Kadcyla預(yù)防復(fù)發(fā)。
2019年5月，Kadcyla獲得了美國FDA的點(diǎn)頭批準(zhǔn)，進(jìn)入早期乳腺癌輔助治療方案，隨后在2019年年底，又獲得歐盟和加拿大的推薦。這些批準(zhǔn)都是基于針對早期乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)KATHERINE結(jié)果，該試驗(yàn)顯示，在三年的時(shí)間里，Kadcyla預(yù)防了88.3%的患者乳腺癌復(fù)發(fā)，而赫賽汀的這一比例為77%。
羅氏旗下?lián)碛?款針對HER2信號通路開發(fā)的創(chuàng)新藥物，分別為赫賽汀、Perjeta和Kadcyla。自從轟動一時(shí)的新聞“赫賽汀失去專利保護(hù)”發(fā)布以來，羅氏一直在指望Perjeta和Kadcyla能幫助公司繼續(xù)實(shí)現(xiàn)業(yè)務(wù)增長。
今年一季度這一期望有所實(shí)現(xiàn)，兩種藥物分別達(dá)到10.1億瑞士法郎（約合10.4億美元）和4.28億瑞士法郎（約合4.41億美元）的銷售額，總值超過了赫賽汀——一季度銷售額為12.1億瑞士法郎（約合12.5億美元），比去年同期下降了12%。
但目前，羅氏的HER2系列藥物還面臨著一個強(qiáng)大的新挑戰(zhàn)者，那就是阿斯利康和第一三共合作研發(fā)的抗體藥物結(jié)合物Enhertu。雖然Enhertu目前只允許在至少兩種其他治療方案失敗的乳腺癌患者中使用，但研究人員正在二線治療中將該藥物與Kadcyla進(jìn)行一項(xiàng)頭對頭的直接對照研究，試圖證明Enhertu的優(yōu)越性。據(jù)悉，今年一季度Enhertu的銷售額已達(dá)到3000萬美元。
參考來源：
1、NICE draft guidance recommends new treatment option for people with early breast cancer
2、Roche's Kadcyla wins NICE backing in early breast cancer use
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