柳葉刀發(fā)文：CDK4/6抑制劑帶三陽乳腺癌進(jìn)入無化療時(shí)代
HER2+乳腺癌占所有乳腺癌的20%~25%，其中約有50%的患者為HR+。隨著靶向藥物研發(fā)進(jìn)展，HER2+乳腺癌治療已經(jīng)進(jìn)入了標(biāo)準(zhǔn)的靶向治療時(shí)代。然而，其中HR+/HER2+（即三陽乳腺癌）部分患者的治療方案并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。近年來隨著CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2-乳腺癌治療上的成功應(yīng)用，也為HR+/HER2+晚期乳腺癌提供了新的思路。
近期柳葉刀發(fā)文的一項(xiàng)monarcHER研究，將HER2靶向與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合，打造靶免三聯(lián)方案，為三陽乳癌患者帶來了碾壓傳統(tǒng)靶化方案療效的無化療新型方案，一起解讀一下。
MonarcHER研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照II期臨床研究，納入了既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的晚期HR+/HER2+乳腺患者，排除未經(jīng)診治或存在中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癥狀的患者。
Abemaciclib用法：每21天的第1～21天每12小時(shí)口服150毫克；曲妥珠單抗用法：每21天每公斤體重靜脈注射6毫克（首次8毫克）。氟維司群用法：第1、15、29天肌肉注射500毫克，隨后每4周一次；標(biāo)準(zhǔn)化療用法：具體方案由醫(yī)師決定、根據(jù)藥品說明書用藥。按此前晚期乳腺癌、可測量病變和不可測量病變的全身治療方案數(shù)量對隨機(jī)分組進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)為研究者評定的意向治療患者無進(jìn)展生存，首先比較A組與C組，預(yù)設(shè)雙側(cè)α<0.2為顯著，若結(jié)果顯著，則比較B組與C組。對實(shí)際治療患者進(jìn)行安全性評定。該研究目前仍在進(jìn)行長期生存隨訪。
237例符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1:1:1隨機(jī)分入3組：A組，Abemaciclib（CDK4/6抑制劑）+曲妥珠單抗+氟維司群；B組，Abemaciclib+曲妥珠單抗；C組，曲妥珠單抗+化療。主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)為ORR，安全性，OS，PRO和PK。
結(jié)果，經(jīng)過19.0個月的中位隨訪（四分位：14.7～25.1），該研究達(dá)到其主要終點(diǎn)。
A組與C組相比：
中位無進(jìn)展生存顯著延長2.6個月（8.3個月vs 5.7個月，95%置信區(qū)間：5.9～12.6、5.4～7.0）；
進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著減少33%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.67，95%置信區(qū)間：0.45～1.00，P=0.051）。
B組與C組相比：
中位無進(jìn)展生存相似（5.65個月vs 5.69個月，95%置信區(qū)間：4.2～7.2）；
進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)相似（風(fēng)險(xiǎn)比：0.94，95%置信區(qū)間：0.64～1.38，P=0.77）。
發(fā)生率較高的3～4級治療所致不良事件為中性粒細(xì)胞減少：
A組：27%
B組：22%
C組：26%
發(fā)生率較高的嚴(yán)重不良事件：
A組：發(fā)熱4%、腹瀉3%、尿路感染3%、急性腎損傷3%；
B組，腹瀉3%、肺炎3%；
C組：中性粒細(xì)胞減少6%、胸腔積液3%。
MonarcHER研究結(jié)果表明，晚期HR+/HER2+乳腺癌患者在抗HER2+失敗后采用Abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群的治療方案顯著優(yōu)于常規(guī)化療+抗HER2治療模式，成功挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)化療的地位，開啟了內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑靶向治療在HR+/HER2+治療的新篇章。
CDK4/6抑制劑是一種新型的選擇性藥物，其在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯以阻止腫瘤進(jìn)展，對包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療有效。CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義。2001年，3位科學(xué)家因?qū)?xì)胞周期的關(guān)鍵因子（CDK和Cyclin）的研究獲得當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎。目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的選擇性CDK4/6抑制劑為第3代CDK4/6抑制劑，包括哌柏西利（Palbociclib）、Ribociclib和Abemaciclib。
如今，隨著腫瘤治療水平的飛速發(fā)展，一部分腫瘤治療已經(jīng)進(jìn)入"無化療時(shí)代"。這些患者，或是使用免疫治療（如PD-1/L1、CTLA4等），或是使用靶向藥物治療（如EGFR-TKI奧希替尼、VEGF類的侖伐替尼等），又或者是免疫+靶向聯(lián)合治療（如帕博利珠單抗+侖伐替尼、阿替利珠單抗+貝伐珠單抗等）。
這些新興的治療藥物與傳統(tǒng)化療不同，能有效的避開正常細(xì)胞，專門攻擊腫瘤細(xì)胞。因此，與傳統(tǒng)化療相比，這些治療藥物的副作用更小，更容易被患者所接受。
除以上列舉的情況以外，還有很多治療方案雖然目前還未獲批，但也已經(jīng)獲得官方"突破療法"的認(rèn)定；更多的"無化療"治療方案的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。盡管目前化療在抗腫瘤治療的地位仍然不可撼動，但是我們相信，在不久的將來會有越來越多無化療的治療方案出現(xiàn)，讓更多的腫瘤患者避免化療帶來的痛苦，讓抗腫瘤治療變得更輕松。
參考來源：
1.Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial.
2. David A. Schaer, Richard P. Beckmann, Jack A. Dempsey, et al. The CDK4/6 Inhibitor Abemaciclib Induces a T Cell Inflamed Tumor Microenvironment and Enhances the Efficacy of PD-L1 Checkpoint Blockade[J]. Cell Reports, 2018;22:2978-2994.
3. Cynthia X. Ma, Feng Gao, Jingqin Luo, et al. NeoPalAna: Neoadjuvant palbociclib, a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, and anastrozole for clinical stage 2 or 3 estrogen receptor positive breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2017; 23(15): 4055-4065.
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