CAR-T，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是通過(guò)對(duì)人體T細(xì)胞的改造修飾，增加T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫清除作用，來(lái)達(dá)到治療癌癥的目的。
傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞在抗擊、緩解血癌（淋巴瘤和白血?。┓矫?，取得了巨大成功，美國(guó)已有2款CAR-T療法獲批上市。這也讓科學(xué)家們看到了CAR-T的新潛能——抗擊艾滋病病毒（HIV）。
不過(guò)，傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞作為HIV感染的治療手段并不完美。
為此，美國(guó)格萊斯頓研究所的科學(xué)家們聯(lián)合Xyphos Biosciences，基于CAR-T細(xì)胞免疫療法進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，研發(fā)了一項(xiàng)名為convertibleCAR的新技術(shù)。這一技術(shù)在多個(gè)治療領(lǐng)域顯示出巨大的前景，尤其是在抗擊艾滋病病毒（HIV）方面。該研究發(fā)表在的《細(xì)胞》雜志。
我們都知道，傳統(tǒng)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)可抑制艾滋病毒感染，但不能從宿主體內(nèi)根除病毒。一些病毒隱藏在細(xì)胞內(nèi)，形成所謂的“潛伏艾滋病毒庫(kù)”。一旦病人中斷治療，病毒就會(huì)這個(gè)藏身之處“東山再起”，這迫使病人必須終身堅(jiān)持每日服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
潛伏的病毒庫(kù)是治療HIV/AIDS的主要障礙，病毒庫(kù)越大，就越難以控制，治療失敗后病毒反彈的速度也越快。
格萊斯頓研究所HIV治療研究中心主任和這項(xiàng)新研究的資深作者Warner C. Greene博士表示，“端掉”潛伏的HIV病毒庫(kù)，是他一直以來(lái)的研究目標(biāo)?！拔覀兊墓ぷ髦攸c(diǎn)是縮小潛伏的病毒庫(kù)，并設(shè)計(jì)出一種免疫反應(yīng)，可以控制較小的病毒庫(kù)，從而停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。這種‘減少和控制策略’可以達(dá)到艾滋病持續(xù)緩解或功能性治愈的目的”。
Warner C. Greene博士（左）與Eytan Herzig博士（右）
通過(guò)一項(xiàng)概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)可以將一種重要的抗HIV抗體——稱為“廣泛中和抗體（bNAbs）——與convertibleCAR細(xì)胞結(jié)合起來(lái)，從而成功地攻擊該儲(chǔ)存庫(kù)。
convertibleCAR技術(shù)使為T細(xì)胞“賦能”
傳統(tǒng)的CAR-T技術(shù)需要改造一種被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，使其在表面表達(dá)一種簡(jiǎn)化版的抗體。這個(gè)抗體部分可使細(xì)胞毒性T細(xì)胞駐留在靶細(xì)胞（如白血病細(xì)胞）中，并對(duì)其進(jìn)行攻擊和破壞。但是，對(duì)于每種新的病原體或癌細(xì)胞，必須制造出新的常規(guī)CAR-T細(xì)胞，產(chǎn)生新的靶向抗體，因此非常耗時(shí)且昂貴。
相比之下，convertibleCAR技術(shù)使細(xì)胞毒性“殺手T細(xì)胞”與任意數(shù)量的抗體結(jié)合成為可能。這一特征對(duì)于抵抗諸如HIV之類的病原體至關(guān)重要。
艾滋病毒是一種快速變形的病毒，存在數(shù)百種不同的變體。它可以逃避任何形式的單一藥物治療。因此，CAR-T細(xì)胞攜帶單一抗體作為對(duì)抗艾滋病毒的武器，是不會(huì)取得長(zhǎng)期成功的。
而對(duì)convertibleCAR細(xì)胞進(jìn)行工程改造后，T細(xì)胞可以在其表面表達(dá)被小修飾的人類受體蛋白NKG2D。
這種經(jīng)過(guò)修飾的NKG2D受體可以將T細(xì)胞變成一種強(qiáng)大的殺手，但前提是與它的搭檔結(jié)合。它的搭檔是一種叫做MIC-A的蛋白質(zhì)，研究人員對(duì)其進(jìn)行了剪裁和修飾，使其只與convertibleCAR細(xì)胞上經(jīng)過(guò)修飾的NKG2D受體結(jié)合。
隨后再將其融合到靶向抗體的堿基上，創(chuàng)造出所謂的MicAbody。這樣，靶向MicAbody就只與convertibleCAR細(xì)胞緊密結(jié)合在一起。MicAbody是一個(gè)理想的解決方案，而且比整個(gè)全新CAR-T細(xì)胞更容易開發(fā)和批量生產(chǎn)。
此外，經(jīng)過(guò)修飾的NKG2D-Mic組合提供了一種方便的方式，可以在需要消除流氓CAR-T細(xì)胞時(shí)提供“殺滅開關(guān)”，或者在必要情況下提供“助推開關(guān)”，激活長(zhǎng)時(shí)間休息后的細(xì)胞。
科學(xué)家們?cè)诟鞣N實(shí)驗(yàn)室分析中測(cè)試了結(jié)合Mic-bNAbs的convertibleCAR細(xì)胞，結(jié)果證明，convertibleCARCAR細(xì)胞與Mic-bNAbs結(jié)合特異性殺死了感染的CD4 T細(xì)胞，但未殺死未感染的細(xì)胞。它們僅與Mic-bNAb結(jié)合時(shí)才殺死受感染的細(xì)胞，而不是單獨(dú)或與非針對(duì)HIV的MicAbodies結(jié)合時(shí)才殺死。
后，他們測(cè)試了ConvertibleCAR-Mic-bNAb平臺(tái)是否可以在ART上攻擊存在于HIV感染者血液中的潛伏病毒庫(kù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在接觸后48小時(shí)內(nèi)，已清除了一半以上的活化的，表達(dá)HIV的細(xì)胞。
ConvertibleCAR技術(shù)可以幫助推動(dòng)艾滋病毒的治療，單個(gè)convertibleCAR細(xì)胞與多個(gè)MicAbodies復(fù)用的可能性令這一平臺(tái)有望解決與多種細(xì)胞或病原體變異相關(guān)的疾病，比如癌癥，并且避免普遍的耐藥性問(wèn)題。下一步，研究者計(jì)劃開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。
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