近來(lái)的一項(xiàng)歷時(shí)8年的三期臨床研究證實(shí)，"帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）"三藥聯(lián)用用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線治療，可改善患者生存質(zhì)量和生存時(shí)間。這是藥物聯(lián)用使患者獲得更大受益的又一大重磅臨床結(jié)果，該成果近期發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊 Lancet Oncology上。
帕妥珠單抗（Pertuzumab，也叫2C4，商品名為Perjeta）是一種單克隆抗體。該藥物可通過(guò)與HER2特異性結(jié)合，阻滯HER2與其它HER受體的雜二聚反應(yīng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此，帕妥珠單抗也有"HER二聚化抑制劑"之稱。
本次臨床研究試驗(yàn)采用的是雙盲、隨機(jī)和安慰劑對(duì)照的方式進(jìn)行，主要分為兩組：A.帕妥珠單抗組，帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）；B.對(duì)照組，安慰劑（ placebo）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）?；颊呙?周通過(guò)靜脈注射藥物。在每個(gè)周期的頭一天，帕妥珠單抗組給與帕妥珠單抗840 mg，對(duì)照組給與相同劑量安慰劑。在隨后周期中，帕妥珠單抗的劑量降低至420 mg?；颊咴谝粋€(gè)周期的第2天接受曲妥珠單抗，劑量為8 mg / kg，在隨后的周期中降低至6 mg / kg。多西他賽化療也在第2天進(jìn)行，一個(gè)周期的劑量為75 mg / m2，隨后所有周期的劑量為100 mg / m2。
圖一 臨床研究總體情況
如圖一所示，這項(xiàng)臨床研究納入了808名患者，隨機(jī)分配為兩組，其中帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）治療的402人，安慰劑（ placebo）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）治療的406人。
圖二 總生存率（Overall survival，OS）對(duì)比
臨床研究結(jié)果顯示，在總生存率（Overall survival，OS）方面，帕妥珠單抗組為69%（n=280），而對(duì)照組為58%（n=235）。帕妥珠單抗組的中位OS為57.1個(gè)月，而安慰劑組為40.8個(gè)月。該臨床試驗(yàn)還針對(duì)5、6、7、8年進(jìn)行了界碑分析（Landmark analysis），顯示第8年帕妥珠單抗組OS為37%，而安慰劑組為23%。在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面，帕妥珠單抗組的PFS為12.4個(gè)月，安慰劑組為18.7個(gè)月。從反應(yīng)應(yīng)答方面來(lái)看，帕妥珠單抗組應(yīng)答更為持久；反應(yīng)應(yīng)答的持久性取決于基線ECOG評(píng)分、雌激素和孕激素受體狀態(tài)、HER2免疫組化狀態(tài)、組織學(xué)腫瘤分級(jí)，以及患者是否接受過(guò)蒽環(huán)類藥物、放療、紫杉烷或曲妥珠單抗治療。
值得一提的是，亞組分析顯示，不管是野生型PIK3CA還是突變型PIK3CA患者，均有相似的臨床結(jié)果。并且，之前接受過(guò)曲妥珠單抗（trastuzumab）治療的患者，再進(jìn)行本臨床研究的帕妥珠單抗組和安慰劑組試驗(yàn)，也可以得到類似的結(jié)果，帕妥珠單抗組二線治療中位OS為53.8個(gè)月，而安慰劑組中位OS為46.6個(gè)月。
在這個(gè)病人群體中，用培妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療的反應(yīng)似乎是持久的。總的來(lái)說(shuō)，99名百日咳應(yīng)答者被歸類為長(zhǎng)期應(yīng)答者，而安慰劑組只有53名應(yīng)答者。反應(yīng)的持久性取決于基線ECOG評(píng)分、雌激素和孕激素受體狀態(tài)、HER2免疫組化狀態(tài)、組織學(xué)腫瘤分級(jí)，以及患者是否有過(guò)蒽環(huán)類藥物、放療、紫杉烷或曲妥珠單抗。值得注意的是，在pertuzumab組中，HER2免疫組化3或更高和PIK3CA突變反應(yīng)差異較大。
在安全性方面，聯(lián)合用藥與相關(guān)藥物的安全性基本一致。帕妥珠單抗組的患者有較高的腹瀉、皮疹發(fā)生率，而安慰劑組患者有較高的3/4級(jí)不良事件（AEs）發(fā)生率。常見的3/4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少，帕妥珠單抗組49%（n=200）和安慰劑組46%（n=183）。
圖三 不良事件（AEs）情況
"帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）"三藥聯(lián)用方法治療HER2陽(yáng)性乳腺癌其實(shí)已經(jīng)有比較長(zhǎng)的使用歷史。此次臨床研究肯定了該聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)，有助于該療法的推廣，特別是對(duì)帕妥珠單抗來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息，該療法在一定程度上加大了帕妥珠單抗的市場(chǎng)需求。
參考文獻(xiàn)：
Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:519-530. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30863-0.
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